诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

股票“兔”飞猛进，名字起对了就能涨？******

　　文/陈康亮

　　兔宝宝(002043)还在涨。

　　尽管有媒体提示风险以及高管减持等负面信息，但截至1月16日收盘，兔宝宝当天仍上涨近4%，今年以来兔宝宝已累计上涨近60%，成为2023年开年“妖股”之一。

　　兔宝宝是谁？

　　公开资料显示，兔宝宝身处家居行业，主营装饰材料和定制家居业务，是国内高端环保家具板材产销规模最大的企业之一。公司2005年上市，主要产品为装饰板材、科技木、地板、胶粘剂、原木、木门、定制衣柜、橱柜等。财报显示，装饰材料业务贡献其营收占比逾七成，为公司的“现金奶牛”业务，而定制家居业务营收占比逾两成。

　　兔宝宝的发展和房地产景气度可以说息息相关。近年来，房地产遭遇下行压力，身处房地产产业链上家居建材板块的兔宝宝业绩亦承压下行。2022年前三季度，公司营收和归母净利润分别为58.73亿元、3.89亿元，同比分别下滑7%、25.63%。兴业证券研报表示，公司业绩下滑源于华东区域受疫情冲击叠加国内房地产行业持续低迷。

　　回顾兔宝宝本轮上涨行情，令人费解。兔宝宝股价由去年11月初开始反弹，股价低点实际上与房地产行业预期整体向好的转变有关，兔宝宝股价的低点与万得资讯(Wind)房地产行业指数低点基本一致。但兔宝宝股价与房地产指数一致的趋势仅仅持续了一个月，到去年12月初，两者之间走势呈现明显分化，兔宝宝股价并未伴随房地产指数调整而调整。到了今年，其股价更是形成了凌厉上涨趋势。

　　在此前的股价异常波动公告当中，兔宝宝称未发现有近期公共传媒报道了可能或已经对本公司股票交易价格产生较大影响的未公开重大信息，近期公司经营情况及内外部经营环境也未发生重大变化。

　　分析认为，兔宝宝近期的大涨，或许与其股票名称有关。在农历兔年即将到来，作为A股唯一股票名称含“兔”字的标的股，兔宝宝获得了游资青睐，成为炒作标的。

　　有媒体发文称，从兔宝宝这几日股价走势来看，符合游资短线炒作的风格。游资通过“击鼓传花”等方式短线炒作后离场，散户则往往成为不明真相的“吃瓜群众”和“接盘侠”。

　　那些年A股炒过的“兔宝宝”

　　业绩不佳仍然挡不住兔年炒作兔宝宝，这让人不禁想起A股所谓的“股票姓名学”：名字起对了，可能带来意想不到的行情。

　　事实上，上述生肖炒作中，兔宝宝并非孤例。以往农历年前A股也都会有一波生肖行情。诸如湖北广电(谐音虎)、金牛化工(带有牛字)、联环药业(老鼠药概念)等，都曾在当年生肖行情中，经历了一轮股价上涨，多数个股股价短期翻倍。

　　2022年2月8日，当谷爱凌为中国队拿下北京冬奥会上的第三枚金牌时，A股名字里面带“谷”字的股票纷纷出现不同程度上涨。其中，远望谷股价冲上涨停板，股价创下近半年内新高。

　　美总统大选期间，A股部分公司股价也因名称而出现异动。2008年奥巴马美国大选前后，澳柯玛多次涨停；2012年奥巴马连任，澳柯玛再次涨停。2016年，由于特朗普(川普)当选美国总统，川大智胜涨停。此外，一个诗和远方(SHYF)的段子让石化油服(SHYF)大涨，电视剧《欢乐颂》一句要收购红星集团让红星发展大涨……

　　上述公司的上涨可能是股票名称“无心插柳”而获得的意外之喜，但由于A股存在上述炒作之风，部分公司亦处心积虑通过“更名”来蹭热点。

　　最有名的可能当属多伦股份改名为“匹凸匹”。2015年P2P互联网金融概念正火热，多伦股份于当年5月发布更名公告，随后受到资金热捧，股份股价连续6日涨停，涨幅为77.37%。

　　然而，经证监会调查，此次更名事件背后是多伦股份的实际控制人鲜言实施的证券市场操纵行为。中国证监会在2017年3月对鲜言开出34亿元的史上最大个人罚单。2020年12月，上海市高级人民法院判决鲜言构成操纵证券市场罪，对其处以有期徒刑3年4个月，罚金1000万元并追缴违法所得。

　　武汉科技大学金融证券研究所所长董登新在接受中新社国是直通车记者采访时表示，这种“追名逐利”的概念炒作行为属于市场噪声，往往属于短期行情，投资者应该保持清醒，不要盲目跟风。

　　中国人民大学财政金融学院教授赵锡军在接受中新社国是直通车记者采访时表示，炒作概念等投机行为任何市场都会有，但A股市场由于个人投资者占比偏多，市场相对不成熟，因此投机炒作事件时有发生。但随着中国资本市场逐渐进入高质量发展新阶段，A股投资价值也将不断凸显。不管是哪个板块的概念股，最终还是要回归基本面。

　　对于上市公司来说，要脚踏实地、立足主业谋发展。对于投资者而言，不要参与操纵市场等违法违规行为，不要盲目跟风，要看清炒作背后是否有真实投资价值，进行理性投资。